在经历了那一件事情之后刘邦率领汉国精兵起兵反楚，项羽则因为不想这么早跟刘邦打出兵，于是带兵支援齐地，刘邦就趁项羽去往齐地之机，袭占关中。
同年四月，齐、楚军胶着于城，楚都彭城空虚。刘邦即以项羽杀害楚怀王为口实，在洛阳聚集各路诸侯联军三十万，分路进攻彭城。
汉将曹参、灌婴、周勃等率军从围津渡过黄河，攻占煮枣，击败楚大将龙且、项佗于定陶，兵抵胡陵，从西北面抄袭彭城；将军薛欧、王吸、王陵率军由经叶县出阳夏，从南面攻楚；刘邦率夏侯婴、卢绾及各路诸侯军经曲遇，向东南攻占外黄时，彭越率3万人马归附。
为掩护联军侧后，刘邦拜彭越为魏相，令其攻占梁地。此后，刘邦军由西向东连克砀，萧，顺利攻占彭城。
项羽闻讯，觉得这刘邦已经铁了心要跟自己对到底也就不想留情，留部将继续攻齐，自率精兵3万由鲁迅速南下，出胡陵占领萧县，切断联军退路，随后，由西向东反攻。
楚军乘刘邦纵情享乐，疏于防范之机，晨时开始进攻，中午即大破联军，将刘邦所部挤压于谷水、泅水之地。联军自相践踏，被楚军斩杀10余万人，余部向西南山地溃退。
楚军追至灵壁的睢水再歼联军10余万汉军逼入睢水，并围困刘邦，意图生擒。值大风骤起，飞沙走石，刘邦率数十骑乘机逃走。此战，刘邦遭到严重挫折，诸侯纷纷背汉向楚。
刘邦进军关中，定三秦时，项羽正率主力攻齐，知悉关中的情况后，项羽在回师击汉还是继续攻齐问题上举棋不定。就在项羽犹豫不决时，刘邦让张良致信项羽，表示：汉王失职，欲得关中，如约即止，不敢东。以麻痹项羽，并将田荣、彭越反楚书信送给项羽，声称：齐俗与赵并灭楚。项羽果然上当，不再疑虑刘邦，继续全力攻齐，仅命郑昌为韩王，领少量兵力防备刘邦东进。
八月，楚军在城阳大破齐军，田荣败退到平原，被当地人杀死。项羽另立田假为齐王，继续进军北海。楚军沿途烧夷齐城廓室屋，皆坑田荣降卒，系虏其老弱妇女。徇齐至北海，多所残灭。齐民相聚而叛之。
九月，田荣弟田横收编数万残兵，立田荣子田广为王，占据城阳一带，在齐地百姓的支持下，与楚对抗。楚军接连失利，陷入困境。
此时，刘邦已夺取了三秦绝大部分地区。十月，刘邦率军由函谷关出陕县东进，河南王申阳投降，继而又迫降韩王郑昌。三月，刘邦将关中军务全部交给张良，自领大军由临晋东渡黄河，魏王豹未作抵抗即归附刘邦，并协同汉军攻下河内地区，殷王司马卬也归降刘邦。
接着，刘邦又南渡黄河，到达洛阳新城，在这里，他接受了董公的建议，为义帝发丧，号召诸侯共击项羽，为义帝报仇。四月，刘邦率5个诸侯的联军共56万人，直扑彭城。在外黄，彭越率3万人归汉，刘邦命他略定梁地。
联军沿途未经战斗，乘虚占领了彭城。刘邦入彭城，满足于已得胜利，尽收项羽宫中货宝美妇，整日饮酒高会，疏于戒备。
项羽闻彭城失陷，大惊，命诸将继续攻齐，自率3万精锐骑兵急驰还救彭城。楚军由鲁南出胡陵，进至萧，首先击溃汉军一部。
接着又绕道至彭城西、南两面，切断了联军归路。拂晓时，楚军由西向东猛袭联军侧背，联军乱作一团，自相践踏，根本无法组织有效的抵抗。
至中午，联军大败。楚军将联军压缩于谷水、泗水，斩杀十余万人，接着南追溃敌至灵壁以东的睢水之上，又歼灭十余万，睢水为之下流。
联军被楚军紧围3重，刘邦无法逃脱。突然大风猛袭而来，一时间飞沙走石，乱军中，刘邦率十余骑终于突围而逃，奔至荥阳。
彭城一战，刘邦遭到了自起兵以来的最大的惨败，其部下及其妻子吕雉都被楚军俘获，众诸侯也纷纷背汉向楚。
项羽在这一战中，充分表现了他英勇果敢、雄才大略的军事指挥才能，飞兵千里，以少胜多，几乎全歼刘邦军。但是，项羽没有乘胜穷追刘邦，使刘邦又一次得到了喘息的机会。
项羽在范增的建议下，与范增合围荥阳，打算把刘邦消灭。刘邦非常害怕，采取陈平的计策，离间项羽和范增，项羽于是剥夺了范增的权利。范增没有想到项羽竟然会怀疑自己和刘邦有勾结，十分气愤，于是告老还乡，但在途中病死。
项羽将荥阳的刘邦四面围定攻打，刘邦军势非常危急，部将纪信于是引两千军乘黄车假扮刘邦出城，说刘邦愿意投降，项羽赶来见到纪信问刘邦在哪，纪信说刘邦已经逃走了，项羽于是将纪信烧死。
项羽攻下荥阳，处死荥阳守将周苛、枞公。而刘邦走宛、叶，派人说服英布背叛项羽，进入成皋。项羽得知后迅速率兵前来攻打，夺下成皋，一路西进。刘邦逃亡巩县，派重兵阻挡，项羽无法挺进。
此时，彭越渡河攻击东阿，楚将薛公兵败身死，项羽于是亲自率军攻打彭越，彭越败走，但成皋却被刘邦趁机夺下。
项羽回军与刘邦对峙于广武，相持了几个月。项羽向刘邦单挑，但刘邦不肯，于是，项羽派壮士出来挑战，但被楼烦人射杀。
项羽大怒，身披铠甲手持长戟来挑战，楼烦人准备射项羽，项羽怒目而视，将楼烦人吓得不敢出来。刘邦听闻后，出来和项羽对话，项羽又向刘邦挑战，刘邦不从，项羽以弩射伤刘邦，刘邦退入成皋。
汉国一个新的大将韩信于河北攻破齐、赵等国，并准备进攻楚国，项羽派大将龙且前往进攻韩信，但却被韩信所破杀，这时，彭越又于上谷城复出，项羽大怒，亲自前往救援，留大司马曹咎原地待守，并告诫他不要出战，只需守住十五日即可。
项羽走后，刘邦军前来挑战，曹咎大怒，引兵渡汜水，刘邦军趁机发动进攻，大破曹咎军。
项羽听闻曹咎兵败，引兵而回。这时，刘邦军正于荥阳东围攻钟离眜，听到项羽回来了，非常害怕，全部退走。
项羽腹背受敌，又粮草不继，于是，送还刘邦家眷，与刘邦签订盟约，以鸿沟为界，暂时休战。