在关羽被孙权杀害后不久，江东都督吕蒙也于同年去世。
【吕蒙之死】
平定荆州后，孙权任命吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙坚决不接受黄金和钱，孙权不答应。
据《江表传》记载，权于公安大会，吕蒙以疾辞，权笑曰：“禽羽之功，子明谋也，今大功已捷，庆赏未行，岂邑邑邪？”乃增给步骑鼓吹，敕选虎威将军官属，并南郡、庐江二郡威仪。拜毕还营，兵马导从，前后鼓吹，光耀于路。
然而封爵令尚未颁发，适逢吕蒙发病，当时孙权在公安，把吕蒙接来安置在自己的内殿，用了千万种药方给他治病，并悬赏国中有能治好吕蒙的疾病者，赐予千金。有时医者用针扎刺吕蒙，孙权为吕蒙的疼痛而痛苦难过，想常去探望他的病情如何，又怕他为自己而过于劳累，常在壁上凿洞观望吕蒙，见吕蒙能稍稍吃点东西就高兴，对身边的人有说有笑，否则叹息不止，夜不能寐。吕蒙病情有所好转，他就下令大赦，群臣全都上前庆贺。
后来吕蒙病情加重，孙权亲自到病榻前探望，命令道士在星辰下为吕蒙祈求延寿。吕蒙四十二岁时死在孙权内殿。当时孙权悲痛异常，为此减少各种娱乐活动、减少了食量。
吕蒙未死之前，把孙权赏赐给自己的金银珠宝等赐物全部交付府库收存，嘱咐主管人员在他死后全数上交，丧事务必简约。
吕蒙儿子吕霸承袭吕蒙的爵位，受到赏赐守护坟墓的人三百家，及加赏的免税田亩五十顷。吕霸死后，他的哥哥吕琮承袭侯爵。吕琮死后，他弟弟吕睦续承其爵。
【义结同僚】
历史上吕蒙对于自己同僚是非常不错的，在江陵之战时，周瑜曾经准备将益州降将袭肃的兵力交给他，吕蒙不仅没答应，还劝孙权给袭肃增加部队，后成当、宋定、徐顾三人去世后，吕蒙也没有吞并他们的士卒，反而为三将的子弟请老师，精心辅导。
吕蒙曾因自己亲兵的事受到江夏太守蔡遗所弹劾，但无怨恨之意。及至豫章太守顾邵去世，孙权问吕蒙用谁接替为好，吕蒙因而举荐蔡遗担当这个职务是个好官吏，孙权笑着说：“你想当祁奚呵？”于是任用蔡遗。
甘宁粗暴好杀，既常常令吕蒙不满意，又不时违背孙权的命令，孙权很恼火，吕蒙多次替甘宁求情说：“天下尚未平定，猛将像甘宁那样很难得，应当对他宽容忍耐些。”孙权于是厚待甘宁，后来尽得其用。
据《吴书》记载，凌统是凌操之子，而凌操是在攻打黄祖时被甘宁射死的。因有杀父之仇，凌、甘二人矛盾很深，甘宁因而也防备凌统，尽量避免和他见面。孙权同时命令凌统，不得与甘宁为仇。
一次，甘宁、凌统在吕蒙那里聚会饮酒，酒酣耳热，凌统起立舞刀，甘宁也站起来说：“我能舞双戟！”吕蒙见二人有相斗之意，便隔在中间，说道：“甘宁虽能舞，还是不如我舞得精妙。”于是，操刀挟盾，将二人分开。后来，孙权知道凌统不能忘却父仇，就让甘宁率兵改驻半州地方。
据说甘宁其厨房下一小童犯了过失。逃到吕蒙那里，吕蒙怕他遭甘宁杀害，便把他藏匿起来，没有马上将他送回。后甘宁带着礼物来拜谒吕蒙的母亲，要升堂见母时，吕蒙才叫出那小童来还给甘宁，甘宁答应不杀他。可是，过了一会儿，回到船上，甘宁却把小童捆在桑树上，亲自挽弓将他射死。然后，下令船上的人加固船的缆绳，自己解下衣服卧在船中。吕蒙大怒，鸣鼓聚兵，准备上船进击甘宁。甘宁听到动静，故意躺着不起来。吕蒙的母亲光着脚跑来劝阻吕蒙：“主上待你如同骨肉，把大事托付给你，怎么能因个人的愤怒而想攻杀甘宁呢？甘宁要是死了，纵然主上不责问你，你作为臣子这样做也是非法的。”吕蒙一向非常孝顺，听了母亲的话，心里明白过来。他亲自来到甘宁船上，笑着招呼：“兴霸，老母正等你吃饭，快上岸吧！”甘宁十分羞愧，流着泪对吕蒙哽咽着说：“我有负于您。”便与吕蒙一起回去拜见吕母，欢畅地宴饮一天。
【江东第一位大都督】
因为一些影视作品的影响，可能有不少人认为周瑜才是江东第一位大都督，这句话不对也对。
首先要明白一点，大都督是统帅诸军大将的官职，这个职位一般是战时才设立的，所以鲁肃虽然是继周瑜之后的第二位西线统帅，但实际上鲁肃并没有被任命为过大都督，在荆州孙权和刘备第一次冲突时，孙权已经到了陆口，具体的事物是直接由孙权指挥的，而且刘备和孙权最终也没能打起来。
而周瑜在建安十三年（208），孙权讨伐江夏时是前部大都督，在赤壁之战以及江陵之战时，实际上他的官职是左都督，或者说左大都督也行，和右都督程普一起统帅诸军，并不是真正意义上的大都督。
江东第一位大都督严格意义上来说吕蒙才是，吕蒙作为江东西线第三位军事统帅，在襄樊会战期间被孙权任命为大都督，统帅诸军讨伐关羽。一开始孙权是想仿照周瑜旧事让吕蒙和孙皎一起领兵，不过吕蒙当年追随过周瑜，知道这样的弊端，据理力争，孙权才放弃了一开始的想法，只以吕蒙为大都督，而让孙皎作为后方支援。当时孙权的原话是：“以卿为大督，命皎为后继。”
【多将去世】
在建安二十四年（219），孙权麾下有多位大将在这一年去世，除了吕蒙之外，还有孙皎、蒋钦等人，而他们去世的时间点还基本都是在讨伐关羽之后，差不多在关羽死后。
蒋钦记载是班师返程时，病逝于途中。而孙皎则说是在讨伐关羽时立有大功，后在同年去世。所以有推测认为当时吕蒙等人很可能遇到了疾疫，不过我还没找到当时关于疾疫的相关记录，这点有可能是巧合，毕竟吕蒙身体本身就一直不好。
而孙权毒杀吕蒙之说更是荒渺不经，吕蒙死了对孙权有什么好处，当时孙权已经得罪了刘备，而曹操势力依然强大，正是用人之时，谁都有可能害吕蒙，唯独孙权不可能。