太平三年（258年），孙亮被权臣孙所废，孙权的第六子孙休成为了孙吴新一代的皇帝。 孙休在上台后借助张布等人的帮助除去了权臣孙，把孙吴重新带回了正规。
【铲除权臣孙】
孙拥立孙休之后，先是以退为进，请求退贤让位，孙休很明白这是套路，于是不许，还以孙为丞相、荆州牧，增加食邑五个县。武卫将军孙恩（孙据、孙恩、孙干、孙都是孙的兄弟）为御史大夫、卫将军、中军督，封县侯。威远将军孙据为右将军，封县侯。偏将军孙干为杂号将军，封亭侯。孙为将军，封亭侯。孙兄弟五人全都封侯掌禁军，权力超过皇帝，在东吴是前所未有的。孙休也只是将自己的嫡系长水校尉张布提拔为辅义将军，封永康侯。
孙休登上帝位后，深知孙权倾朝野，尾大不掉，因此对他时刻提防小心。有一次孙奉献牛酒给孙休，孙休担心酒里有毒，因此没有接受。孙于是用酒宴请左将军张布，喝到尽兴时，孙口出怨言道：“当初废黜少主时，不少人劝我应该自己即为称帝。我认为当今陛下贤明，所以把他迎立他为天子。皇帝没有我就不可能即位，如今我奉上礼品却遭到拒绝，只是把我当作一般的臣子来对待而已，看来我必须要再次改变计划了。”
张布遂将这件事情告诉孙休，孙休于是紧记在心，怕孙会作乱犯上，于是对其多次给予赏赐，又加官孙恩为侍中，与孙一起批阅朝廷文书。当时有人告发孙怀怨在心，侮辱圣上，意图谋图反，孙休于是将此人抓住交给孙发落。孙便杀了该告密者，但此后其也开始感到惶恐不安，便通过孟宗向孙休表示自己要出屯武昌。孙休答应了他的要求，敕命孙所督帅的中营精兵万余人跟随前往，军队所需要的武库兵器，都下令给与。
将军魏邈劝告孙休，表示如果让孙出屯地方的话将会造成国家动乱，武卫士施朔也举报孙有谋反的举动。
孙休于是秘密询问张布解决的办法，张布和丁奉商议后决定在腊祭之日设宴来谋杀孙。十二月八日举行腊祭，百官朝贺，公卿上殿，孙休下诏武士绑缚孙，当日即处死了他。
孙临死前跪下叩首说到：“臣愿意被流放到交州赎罪。”孙休答道：“卿当初为何不流放滕胤、吕据，而却将他们诛杀？”孙再次请求道：“臣愿意受罚沦为官奴。”孙休又答道：“为什么当初不让滕胤、吕据成为官奴！”最终没有放过孙。
之后孙休不仅夷灭了孙的三族，他还认为与孙峻、孙同族是耻辱，特地从宗族中取消了他们的名字，将他们称作“故峻、故”。孙休又下诏说：“诸葛恪、滕胤与吕据原来是无罪，而是受到孙峻与孙兄弟所残害，我为此感到痛心，希望都能为他们改葬，并加以祭祀。因为他们而牵连被流放者，都可以回来。”
【稳定朝政】
孙休在铲除孙之后，以张布为中军督，丁奉为大将军，施绩为上大将军、都护，甚至早先在永昌亭迎驾陪侍的将领官吏都官升一级。于是吴国开始拨乱反正，进入了一段来之不易的稳定期，不过这个稳定也仅仅只是相对而言的。
在孙休掌权时期内，吴国内部还是比较稳定，孙休本人十分重视教育和农桑，曾立五经博士，来考核录选应选的人才。但孙休作为一国之主，却将朝政长期交给张布和濮阳兴处理，自己则大多数时候置身事外，导致了二人后来的专权。
永安五年（262）孙休册立朱据的女儿朱氏为皇后，册立儿子孙（雨字头，下面单）为太子，大赦天下。同年任命卫将军濮阳兴为丞相，廷尉丁密、光禄勋孟宗为左、右御史大夫。孙休因为丞相濮阳兴及左将军张布过去对自己有恩，故将重要事务委托他们，自己专心于古典书籍，打算将各家著述通读完，还喜好射野鸡。
永安六年（263），交郡吏吕兴等谋反，杀太守孙。同年曹魏讨伐蜀汉，刘禅请求援助，孙休为了帮助蜀国，派丁奉督率各军向魏国寿春挺进，将军留平另到南郡见施绩，商讨进兵方向，将军丁封、孙异前赴沔中，直接赶赴益州。刘禅投降后，孙休停止了救援行动。
永安七年（264）蜀汉灭亡后，孙休派镇军将军陆抗、抚军将军步协、征西将军留平、建平太守盛曼，率领军队围困巴东守将罗宪。后魏国派将军胡烈率领步、骑兵二万侵犯西陵，以救罗宪之围，陆抗等率军退还。
同年，海盗攻破海盐，杀死司盐校尉骆秀，豫章郡百姓张节等人叛乱，人数聚集一万多人。孙休本人也是在这一年去世，年仅三十岁，后葬于定陵。
【评价】
孙相比自己的堂兄孙峻显得更为年轻，也更为冲动，做事非常肆无忌惮，最终不容于人引祸上身。他在掌权时期，不愿意与他人分享权力，除去了孙权留下来仅剩的两位辅政大臣滕胤和吕据，北上支援诸葛诞又以失利告终，还擅自废立君王，一家五侯看似风光无限，实则人人当而诛之。
孙到最后自己也发现了这一点，他很清楚自己当皇帝只能是说说而已，想自保又无路可退，继续施行废立也无法解决问题，进不得退不得，于是想带兵道武昌去，将建业丢给孙休，自己做诸侯，然而这种消极的做法依然不能挽救孙的性命，毁灭的命运最终还是来临了。
孙休是孙吴第三代君主，也被一些人认为是一代明君，实际上孙休的表现也不算差了，中等偏上是至少的了。
孙休的最大功劳还是除去孙，拨乱反正，重新恢复了自二宫之争以后的混乱的局势。孙休在真正掌权时，过于亲信濮阳兴及张布，拱手将大权让于他人，结果死后被自己亲信的部下所背叛，自己留下的太子都没能继位。
孙休继位后一共掌权七年不到，总体来说前几年还好一点，后三年也是问题连连，各地烽火遍起，但相对于他但前任孙亮和继任者孙皓来说，孙休已经好多了。